Analgetika
Periphere Analgetika
antipyretische Analgetika
Salicylate: ASS, Diflunisal
p-Aminophenolderivate: Phenacetin, Paracetamol
Pyrazolderivate: Metamizol, Propyphenazon, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon
Indikationen: Schmerzen, Fieber, Prophylaxe KHK/ Thrombose
KI: Ulcus ventriculi, Schwangerschaft (3. Trimenon)
Besonderheiten antipyretischer A.:
ASS besonders gut antiphlogistisch, da selbst sauer
Paracetamol nicht antiphlogistisch, da nicht ins Entzündungsgewebe
Metamizol höchste analgetische und antipyretische Potenz der peripheren Analgetika + Spasmolyse, aber NW: Agranulocytose
Diclofenac
potentes NSAID, aber starke NW
Zentrale Analgetika:
Opiate: Substanzen, die chemisch vom Opium abstammen
Opioide: Substanzen mit morphinähnlichen Eigenschaften
Agonisten:
Sufentanil(+1000), Remifentanil, Fentanyl, Alfentanil (+40), Buprenorphin, Levomethadon, Morphin, Piritramid (Dipidolor®), Nalbuphin, Pentazocin, Codein, Pethidin, Tramadol, Tilidin
Antagonisten: Levallorphan, Naloxon, Naltrexon
Endogene Morphine » Endorphine = endogene Opioidpeptide in 3 Gruppen: Endorphine, Enkephaline, Dynorphine
Analgetische Potenz: relative Wirkstärke im Vergl. zu Morphin
Wichtig: Analgetische Potenz ist nicht die maximal erreichbare Analgesie
Opioidrezeptoren:
Mü (m) | Kappa (k) | Sigma (s) | Delta (δ) |
- supraspinale Analgesie - Atemdepres. - Miosis - Euphorie - Toleranz - Abhängigkeit - Obstipation - Bradykardie - Erbrechen Agonisten: Morphin, Fentanyl Antagonisten: Naloxon, Pentazocin, Nalbuphin | - spin. Analgesie - Sedierung - Miosis - Dysphorie Agonisten: Dynorphin, Pentazocin, Nalbuphin Antagonisten: Naloxon, Naltrexon, Buprenorphin | - Kreislaufstim. - Mydriasis - Toleranz - Dysphorie/ Halluzinationen | - stressinduz. + spinale Analgesie - Atemdepression - Toleranz - Hypotension Agonisten: Leu-Enkephalin, ß-Endorphin Antagonisten: Naloxon, Naltrexin Buprenorphin |
Klassifikation
reine Agonisten:
- m-Rezeptor: hohe Affinität + intrins. Aktivität (Analgesie, Atemdepression, Suchterzeugung)
- k-Rezeptor: geringe Affinität (Sedierung)
- keine Affinität zum s-Rez. ® keine Kreislaufstimulation
- gemischte Agonisten-Antagonisten:
- m-Rezeptor: hohe Affinität, aber sehr geringe intrins. Aktivität (m-Antagonist)
- k-Rezeptor: Affinität und intrins. Aktivität hoch (k-Agonist)
- s-Rezeptor: agonistische Wirkung
- Partialagonisten:
- m-Rezeptor: höhere Affinität bei geringerer intrins. Aktivität als Morphin
- reine Antagonisten:
- m-, k-, s-, δ-Rezeptoren: Kompetetiver Antagonist
Agonisten:
a) Morphin
Wirkung, NW: Analgesie, Sedierung, antitussiv, Atemdepression, Miosis, Euphorie, Toleranz, Abhängigkeit, Übelkeit, antiemetisch, Hirndruckanstieg, Muskelrigidität, zentrale Sympatholyse
Indikation: schwere Schmerzzustände
KI: Ateminsuffizienz, Asthma bronchiale, akute Pankreatitis
Intox: Trias: Atemdepression, Koma, Miosis
Therapie: Antagonisierung mit Naloxon
b) Fentanyl
Wirkung, NW: 125-fach höher als Morphin, Kumulation, Bradykardie, Hypotonie
Indikation: Analgetikum in Anästhesie + Intensivmedizin, große therap. Breite
Gemischte Agonisten-Antagonisten
· Antagonist am m-Rez.: ® gering: supraspin. Analgesie, Atemdepression und Euphorie
· hohe intrins. Aktivität am k-Rez.: ® deutlich: spinale Analgesie, Sedierung
· substanzspezifische Wirkung am s-Rez.: ® Kreislaufstim., Dysphorie, Hallus
Nalbuphin, Pentazocin, Tilidin
Partialagonisten
· sehr hohe Affinität zum m-Rez. ® Analgesie, Atemdepression, Suchtpotential
· keine Wirkung am s-Rez. ® keine Kreislaufstim., keine Dysphorie
Buprenorphin, höchste Rezeptoraffinität aller Opioide + längste Wirkdauer, weder durch Angonisten noch durch Antagonisten zu verdrängen.
Opioidantagonisten
Naloxon
Wirkung: kompetitive Hemmung aller Opioidrezeptoren
NW: akutes Entzugssyndrom, überschiessende Reaktion
Indikation: opioidbedingte Atemdepression ® Titration
In der chron. Schmerztherapie dosiert man nicht nach Bedarf, sondern nach Schmerzplan.
Migränetherapie
5-HT-Rezeptorangonisten: (Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan, Eletriptan)
Wirkung: Hemmung einer perivaskulären aseptischen Entzündung im Bereich der Duraarterien
NW: koronare Ischämien
Indikation: akute Migräneanfälle
KI: KHK, Schwangerschaft
Antirheumatische Basistherapie
Gold (Basistherapie), Chloroquin, D-Penicillamin, Sulfasalazin, Leflunomid, Etanercept, Infliximab
Arzneistoffe zur Behandlung der Gicht
akut: Unterdrückung der Entzündungsreaktion (Indometacin, Phenylbutazon, Clochicin)
Dauerbehandlung:
Urikostatika» Hemmung der Harnsäurebildung (Allopurinol)
Urikosurika» Steigerung der Harnsäureausscheidung (Probenecid, Benzbromaron, Sulfinpyrazon
Warum können COX-Hemmer zu einer akuten Niereninsuffizienz führen?
„Analgetika-Niere“
Eliminationskinetik 0. Ordnung
Rückresorption aus dem im distalen Tubulus meist saurem Harn à Kumulation
Nennen Sie von den angeführten Pharmaka
a) Wirkmechanismus
b) Wirkprofil
Wirkmechanismus | Wirkprofil | |
Celecoxib | selektive COX-2-Hemmung | analgetisch antiphlogistisch |
Paracetamol | reversible Hemmung der COX I (und in hohen Dosen II) | analgetisch antipyretisch |
Ibuprofen | nicht-selektive COX-Hemmung | analgetisch antiphlogistisch |
Acetylsalicylsäure | Acetylierung der COX I (und II) | analgetisch antipyretisch |
a) Wie unterscheidet sich Paracetamol hinsichtlich der Wirkungsqualität im Vergleich zu Acetylsalicylsäure?
b) Begründen Sie ihre Antwort.
zu a) | Paracetamol: analgetisch, antipyretisch, nicht antiphlogistisch Acetylsalicylsäure: analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch |
zu b) | ASS erst in hohen Dosen antiphlogistisch (4-8 g) Paracetamol in hohen Dosen stark hepatotoxisch, daher kein Einsatz als Antiphlogistikum |
Wie unterscheidet sich Rofecoxib von Acetylsalicylsäure hinsichtlich
a) der Spezifität des molekularen Angriffspunktes und
b) ihrer unerwünschten Wirkungen?
zu a) | ASS ist ein COX I- und nur in hohen Dosen COX II-Hemmer Rofecoxib ist ein selektiver COX II-Hemmer seit 2004 ist Rofecoxib nicht mehr im Handel erhältlich |
zu b) | ASS: Einsatz zur Verringerung kardiovaskulärer Beschwerden (Thrombozytenaggregationshemmer) Rofecoxib: erhöhte Gefahr kardiovaskulärer Beschwerden (Herzinfarkt, Apoplex) |
a) Welche zusätzliche Wirkung hat Metamizol, neben der analgetischen Wirkung?
b) Welche schwerwiegende UAW (Risiken) können mit der Anwendung von Metamizol auftreten?
c) Wie ist der Wirkmechanismus von Metamizol?
zu a) | Spasmolytikum |
zu b) | Agranulozytose Urtikaria Schock |
zu c) | reversible Hemmung der COX I und II |
a) Erklären Sie d. Wirkmechanismus d. nichtsteroidalen Analgetika/Antipyretika/-phlogistika (NSAIDs).
b) Welche Nebenwirkungen lassen sich daraus ableiten?
zu a) | · Hemmung der COX I und II · Synthesehemmung von Prostaglandinen und Thromboxanen |
zu b) | · Magen: ulzerogene wirkung, da die Protektion durch Prostaglandine entfällt · Blut: Gerinnungshemmung durch Mangel an Thromboxan (Blutungsneigung) · RAAS-Beeinflussung (Na+-Retention, Ödembildung) |
Nennen Sie jeweils drei zentrale und periphere Nebenwirkungen von Morphin.
zentral | peripher |
· Hemmung des Atemzentrums | · Obstipation |
· Erregung des Brechzentrums | · Harnverhalt |
· Hirndruckanstieg | · Sekretstau im Pankreas |
Nennen Sie klinische Anwendungsgebiete für die unten genannten Liganden an Opioidrezenporen.
Wirkstoff | klinische Anwendung bei |
Morphin (p.o., Retardform) | · starke Schmerzen |
Levomethadon (p.o.) | · starke Schmerzen · Substitutionstherapie bei Opioid-Abhängigkeit |
Naloxon (i.v.) | · Antidot bei Opioid-Intoxikationen · Opioid-bedingte Atemdepression |
Fentanyl | · i.v.-Narkoseeinleitung |
Geben Sie für folgende Opioide an, ob sie agonistisch (Ag), antagonistisch (Ant) oder partiell-agonistisch (pAg) an Opioidrezeptoren wirken (bitte ankreuzen). Machen Sie weiterhin Angaben zur analgetischen Potenz (keine, niedrig, hoch, sehr hoch) und zu typischen Indikationen.
Substanz | Ag | Ant | pAg | analget. Potenz | Indikation |
Morphin | X | sehr hoch | starke Schmerzen | ||
Naloxon | X | keine | opioidbedingte Atemdepression | ||
Codein | X | keine | Reizhusten | ||
Pentazocin | X | hoch | starke Schmerzen | ||
Levomethadon | X | hoch | Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit | ||
Fentanyl | X | sehr hoch | i.v.-Narkoseeinleitung | ||
Loperamid | X | gering | Diarrhoe (ohne bakt. Toxine) | ||
Buprenorphin | X | sehr hoch | starke Schmerzen |
a) Was sind typische Symptome einer Morphin-Intoxikation?
b) Womit kann sie behandelt werden?
zu a) | · Trias: Koma, Atemdepression, Miosis (Cave: Mydriasis bei Hypoxie) |
zu b) | · Naloxon |
Paracetamol ist ein häufig eingesetztes und rezeptfrei erhältliches Medikament.
a) Welche Wirkkomponenten hat Paracetamol?
b) Welches Organ ist bei der akuten Intoxikation mit Paracetamol besonders gefährdet?
c) Welcher Mechanismus liegt dieser Organschädigung zugrunde?
d) Durch welches Antidot können Sie der Organschädigung entgegenwirken?
e) Erläutern Sie den Mechanismus der Antidotwirkung.
zu a) | · analgetisch · antipyretisch |
zu b) | · Leber, durch einen lebertoxischen Metaboliten |
zu c) | · dieser Metabolit wird beim Abbau sofort durch SH-Gruppen (Glutathion) inaktiviert · bei Überdosierung liegt ein SH-Gruppen-Mangel vor · keine Inaktivierung möglich, der Metabolit kumuliert |
zu d) | · Acetylcystein (SH-Gruppen-Spender) |
zu e) | · Acetylcystein hat viele SH-Gruppen · diese können den toxischen Metaboliten inaktivieren |
Das WHO-Stufenschema zur Behandlung von Patienten mit Tumorschmerzen hat sich auch in der alltäglichen Schmerzpraxis bewährt. Je nach Intensität, Qualität und Lokalisation der Schmerzen werden inzwischen 4 Stufen der Therapie unterschieden, wobei immer die nächst höhere Stufe indiziert ist, wenn die erforderliche Wirkung nicht ausreicht. Die 4. Stufe beinhaltet die weiterführende Behandlung als Ergänzung bzw. Weiterentwicklung des bisherigen Therapieschemas. |
Beispiele für Nichtopioide. | Zur Analgesie bei mäßigen Schmerzen stehen Nichtopioid-Analgetika zur Verfügung. Beispiele hierfür sind: ASS bei entzündlichen oder knochenmetastasenbedingten Schmerzen. Metamizol bei viszeralem Schmerz. NSAR bei muskulären oder schwellungsbedingten Schmerzen. Paracetamol bei schwachen Schmerzen oder bei bestehender. Kontraindikation für eines der zur Verfügung stehenden Nichtopioid-Analgetika. |
Erste Kombinationen sind möglich. | Die Stufe 2 beinhaltet Kombination von schwachen, niedrigpotenten Opioidanalgetika, die nicht der BtMVV unterliegen, mit Nicht-Opioidanalgetika. Hier stehen schwach wirksame Opioide mit etwa gleich starker Wirkung zur Verfügung: Codein, retardiertes Tilidin/Naloxon (Tilidin mit Naloxonzusatz) oder Dextropropoxyphen. |
BtMVV pflichtige Medikamente. | Hinweis: Codein und Dihydrocodein sind seit dem 01.02.98 BtMVV pflichtig, wenn sie Drogenabhängigen verordnet werden. Dabei ist es egal, bei welcher Indikation, also nicht nur, wenn es um eines Substitution geht. |
Stark wirksame Opioide. | Ist mit der Kombination eines Nichtopioids plus eines schwach wirksamen Opioids keine zufrieden stellende Wirkung zu erzielen, wird in der dritten Stufe das schwachwirksame gegen ein starkwirksames Opioid ausgetauscht, etwa Morphin, Fentanyl, manchmal auch Methadon oder Buprenorphin, und andere morphinverwandte Substanzen wie Oxycodon oder Hydromorphon. |
Morphintropfen | Pat., die nicht gut schlucken können, erhalten Morphin als Tropfen /Trinkgranulat. |
M. ist generell BtMVV pflichtig. | Alle o.a. Opioide unterliegen in Deutschland generell der BtMVV. |
Weiterführende Behandlung: | Stufe 4 beinhaltet die weiterführende Behandlung. Hier sind die invasiven Verfahren und die nicht-invasiven Verfahren als Modifizierung des alten Schemas aufgeführt. |
Invasiv: | Beispiele hierfür sind: Invasiv: subcutan, intravenös, peridural, intrathekal und intraventrikulär (Morphin) |
Nicht-invasiv: | Nicht -invasiv: Fentanyl transdermal mittels Pflaster, das etwa alle drei Tage gewechselt wird. |
Verbesserte Hygiene: | Zur Verbesserung der Hygiene dient die Implantation eines Katheders oder einer Zuspritz- oder Portkammer, bzw. tragbare, computergesteuerte Pumpen, die die Injektion des Analgetikums übernehmen. |
Auch in dieser Stufe werden Nichtopioide in der Kombination verabreicht. | |
Medikamente und mehr. | Auf jeder Stufe können ergänzende Therapieverfahren und Coanalgetika auch in Kombinationen untereinander eingesetzt werden. |
Eine interdisziplinäre Schmerztherapie bietet verschiedene Möglichkeiten. | Dazu gehören unter anderem: TENS, Krankengymnastik, Psychotherapie, Schmerzbewältigungsverfahren, Antidepressiva, Antikonvulsiva, Kortikosteroide, Bisphosphonate, Calcitonin, Neuroleptika, Laxantien, Antiemetika, Antihistaminika, Bestrahlung, Chemotherapie. |
Beeinflussung der Hämostase:
Beeinträchtigte Gerinnungsfaktoren | ATIII-abhängig | Antidot | |
Unfraktioniertes Heparin | Xa | Ja | Protamin |
LMW-Heparin (Enoxa-, Nadro-, Reviparin) | Xa | Ja | Protamin |
Hirudin (Lepi-, Desidurin) | Xa | Nein | Hämofiltration, -dialyse |
Cumarine (Warfarin, Phenprokumon) | 1972, Protein C/S | Nein | Vitamin K1 |
Thrombozyten-Aggregationshemmung
Pharmakon | Molekularer Wirkmechanismus |
ASS (100mg) | Hemmt COX-1 der Plättchen irreversibel à keine Thromboxan A2-Synthese |
Thienopyridine: Clopidogrel, Ticlopidin | Nicht kompetetive, irreversible Antagonisierung des P2Y12-ADP-Rezeptors à keine Bindung von Fibrin/vWF möglich |
Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban | GP-IIb/IIIa-Antagonisten |
Cumarine | Hemmung der VitK-abhängigen Glutamat-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren 1972/Protein S/C |
Analgetika unterschiedlicher Wirkungen
Pharmakon | Wirkqualitäten | UAW |
Paracetamol | Analgetisch, antipyretisch | Bei Überdosierung hepatotoxisch, Zellnekrose durch SH-Gruppen-Bindung |
Acetylsalicylsäure | Antipyretisch, analgetisch, antithrombotisch, antiphlogistisch | GIT-Störungen: Erbrechen, Nausea, Ulcera (NSAID!), Reye-Syndrom, Überempfindlichkeitsreaktionen |
Metamizol | Analgetisch, antipyrestisch, spasmolytisch | Agranulocytose, Schock |
Diclofenac | Analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch | Serumtransaminasen steigen, GIT-Störungen |
Applikationsformen von Pharmaka, die am Opiat-Rezeptor angreifen
Sublingual/ buccal | Oral | Perkutan/ transdermal | Parenteral | |
Heroin | r | |||
Naloxon | r | |||
Methadon | r | r | ||
Buprenorphin | r | r | ||
Fentanyl | r | r | ||
Pethidin (Dolantin®) | r | r | ||
Morphin | r (Retardform) | r | ||
Piritramid (Dipi®) | r |
Vergleich von Buprenorphin und Morphin:
Bei Buprenorphin wird keine maximal analgetische Wirkung erreicht!
Grund: partieller µ-Antagonist/-Agonist à Glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurve à wird das Wirkungs-maximum einmal erreicht, führt jede weitere Dosissteigerung zur Abnahme des Effekts
Antidot: Doxapram
Toleranzentwicklung gegenüber den Morphinwirkungen ist unterschiedlich!
Rasche Toleranzentwicklung: Analgesie
Geringe Toleranzentwicklung: Obstipation, Atemdepression
Grund: Entkopplung der Rezeptoren von der Adenylatcyclase?
Opioide | |||||
Substanz | Ag | Ant | Ag/ Ant | Analgetische Potenz | Indikation |
Morphin | r | Hoch | Schmerzbehandlung | ||
Naloxon | r | Keine | Überdosierung von Morphin = Antidot | ||
Codein | r | Mittel | Antitussivum, Analgetikum | ||
Apomorphin | r | ? | Emetikum, Morbus Parkinson | ||
Loperamid | r | Keine | Diarrhö | ||
Buprenorphin | r | Hoch | Schmerzbehandlung (Antidot = Doxapram) | ||
Levomethadon | r | ? | Substitutionstherapie | ||
Fentanyl | r | Hoch | Operative Eingriffe (auch als TTS aKa Transdermales Therapeutisches System verfügbar) |
Wirkmechanismus | Wirkungsqualitäten | Indikation außer Schmerz-/ Fieber | |
Acetyl- salicylsäure | Irreversible Hemmung der COX | analgetisch, antipyretisch, -thrombotisch, -phlogistisch | Sekundärprophylaxe eines Herzinfarktes |
ASS-Gabe im letzten Trimenon der Schwangerschaft gegen Kopfschmerzen sinnvoll? NEIN! Geburtsverzögerung, Erhöhung des Blutverlustes unter der Geburt, vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus botalli |
Therapie der akuten Gicht
- NSAR werden bevorzugt eingesetzt wegen großer therapeutischer Breite
- Colchicin als Reservetherapeutikum bei Nichtansprechen auf NSAR´s
Prophylaxe eines Gichtanfalls (chronischeGicht)
Uriokstatika: Hemmstoffe der Xanthinoxidase: Allopurinol, Oxipurinol
Urikosurika: Benbromaron, Probenecid, Sulfinpyrazon
unselektiver COX-Hemmer | COX-2-spezifischer Hemmer |
ASS, Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Piroxicam, Phenylbutazon | Meloxicam, Refecoxib, Celecoxib, Parecoxib, Valdecoxib |
ASS | ||
Dosis | Erwünschte Arzneimittelwirkungen | |
50-100mg/d | Thrombozyten-Aggregationshemmung | |
500-1000mg/d | antipyretische, analgetische Wirkung | UAW bei täglicher Einnahme: Blutungsneigung, ulcerogene Wirkung, Auslösen von Asthmaanfällen bei prädisponierten Patienten |
5g/d | antiphlogistische Wirkung | |
> 10g/d | TOXISCH! Symptome: Salicylismus (Schwindel, Ohrensausen, Hyperventilation, Verwirrtheitszustände) Hyperventilation mit anfangs Alkalose und später metabolischer Azidose Delirien, Koma, Atemlähmung |
Substanz | Ag | Ant | pAg | analgetische Potenz | Indikation |
Morphin | r | hoch (1) | schwere Schmerzen | ||
Naloxon | r | -- | Antidot bei Morphinvergiftung | ||
Codein | r | gering (0,2) | Antitussivum | ||
Pentazocin | r | gering (0,3) | geringes Suchtpotential! Akute Pankreatitis | ||
L-Methadon | r | ? | Substitutionstherapie | ||
Fentanyl | r | hoch (125) | operative Eingriffe | ||
Loperamid | r | -- | Diarrhö | ||
Buprenorphin | r | nach 6h Wirkungsverlust! Hoch (30-40) | Tumor-, post-OP-, Posttrauma-Schmerzen |
Gallengangskolik:
- Nitroglycerin schnell wirksam
- Buscopan als M-Antagonist
- Analgetika wie Metamizol, Pentazocin, Pethidin
Einsatz von Levomethadon zur Substitution:
- Fast 100%ige orale Bioverfügbarkeit
- Extrem lange Plasmahalbwertzeit
- Hohe 90%ige PPB
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